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        湖北大學張冬卉教授論文登上Circulation

        作者:中國循環雜志   編輯:黨宣    來源:  發布時間:2019/07/29

        一種病很要命,正常人進行運動或情緒過于激動只會引起心跳加快,而對于這類患者則可能導致昏厥,甚至心臟驟停及猝死,而且隨著增齡,風險還會增進,這種病就是兒茶酚胺敏感室性心動過速(CPVT)。

        如何尋找治療這種遺傳性致死性心律失常的更優方案,與死神競速,“與心競速”?

        近期,Circulation發布了一項波士頓兒童醫院、哈佛大學和湖北大學合作的里程碑式研究,該研究組利用人誘導性多能干細胞分化得到心肌細胞構建體外組織工程模型去破解CPVT的致病機理,首次實現了人源心肌微器官芯片對心律失常的體外建模,并找到了引起CPVT表型的功能性磷酸化位點,為心律失常相關藥物的研發提供了直接的實驗證據。

        波士頓兒童醫院心內科主任WilliamT.Pu教授和哈佛大學工程與科學學院器官芯片領軍教授KevinKit Parker領銜,湖北大學湖張冬卉教授為共同第一作者。

        構建心律失常組織

        在心肌細胞中,RYR2就像一個可以控制鈣離子進出的門,RYR2通道的突變會導致鈣離子的非正常泄露,從而造成CPVT表型。

        這項研究利用體外重編程技術,將CPVT患者的成纖維細胞變成具有全能性的誘導性多能干細胞,并進一步進行體外心肌分化,獲得具有RYR2突變的心肌細胞。

        “將細胞接種在圖案化的材料表面,體外模擬心肌的同向排布方式,”張冬卉教授解釋道,“得到心肌微組織可以實際地模擬患者心肌組織的電傳導特性,這就是心肌微器官相比傳統單細胞功能測試的優勢。”

         

        培養皿中的“跑步機”模型

        利用光遺傳學系統代替電刺激,通過提高刺激心肌微組織的頻率來模擬患者在跑步機上進行的測試。同時為了在體外模擬運動,研究者添加了異丙腎上腺素(類似于腎上腺素)來使組織更快跳動。

        “當我們提高心肌的波動頻率,CPVT組織會持續出現反復性心律失常,而正常組織則可以很好地響應高頻率刺激,”Pu說。

        進一步的研究發現在健康的心臟組織中,有一種CaMKII的酶可修飾RYR2,從而讓RYR2開門使心肌細胞釋放出更多的鈣。在CPVT細胞中,這種修飾與突變的RYR2結合,導致門異常泄露,從而引起心律失常。

        “大自然設計了CaMKII作為戰斗或逃跑反應的一部分,”Pu解釋道。

        “當一個人興奮的時候,會釋放出更多的鈣,這樣心臟就可以更快地跳動。但是當RYR2發生突變時,通道就會滲漏,因此細胞會釋放過多的鈣,導致心律失常。”當研究人員阻止CaMKII修飾時,消除了組織模型中的心律失常。

        當用肽AIP(一種有效的和選擇性的CaMKII抑制劑)阻斷CaMKII本身時,具有相同效果。

         

        基因療法治療CPVT

        利用基因編輯技術封閉CPVT患者細胞系中RYR2上可被CaMKII修飾的磷酸化位點,可以從根本上消除CPVT的疾病表型,研究者已在小鼠模型上成功驗證這種基因療法的有效性。

        心血管病專家Eric Topol發推稱“這項工作從患者來源誘導性多能干細胞到心肌分化、到心肌微器官芯片再到疾病模型,最終走向真正的基因修正治愈。”

        張冬卉教授稱“從臨床到實驗室,再回到臨床一直是科研工作者最高的理想和追求,這個工作是個很好的開始,我們還將繼續前進。”

         

        張冬卉教授2010年博士畢業于北京大學,并于2011年-2017年先后在杜克大學、哈佛醫學院開展博士后研究工作,2017年7月正式入職湖北大學生命科學學院任教授、博士生導師,并擔任學院教工黨支部第二支部書記。獲湖北大學第一屆“我心中的好導師”十佳獎。

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        自加入湖北大學近兩年以來,她始終秉持育人為本的教育理念,指導在讀研究生10人、本科生21人(其中,1名畢業生論文獲評2018屆校級優秀本科畢業論文、1名學生入選湖北大學2018年度國家級大學生創新創業訓練計劃項目),主講遺傳學、參講生物工程技術前沿講座、現代生物學導論等課程、總計40個學時;不僅如此,她還開辦知識講座、主講學業指導,為大一新生打開生物學新世界的大門、為考研學子指點迷津。

        除了為教書育人鞠躬盡瘁,她在科研道路上更是勇往無前,近2年共發表SCI論文6篇、中文核心期刊論文2篇、參編教材1部、主持國家自然科學基金2項并以項目骨干身份參與國家重點研發計劃1項,受邀參加國內多場高水平會議,并應邀前往華中科技大學、武漢大學人民醫院、武漢科技大學、武漢紡織大學等高校做學術報告。她面對學術研究的拼搏與嚴謹始終作為一盞長明燈為后來者照亮前進的路。


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